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相关申请的交叉参考
本申请要求于2008年4月15日递交的的美国临时申请号61/045,228的优先权,为了所有目的将其公开内容通过引用全部结合于此。
发明背景
RNA干扰(RNAi)是进化保守过程,其中双链RNA(dsRNA)的识别最终导致基因表达的转录后抑制。该抑制由短dsRNA,也称为小干扰RNA(siRNA)介导,其通过互补碱基配对诱导mRNA的特异性降解。在若干模型系统中,这种天然反应已经被开发为用于研究基因功能的有力工具(参见,例如,Elbashir等,Genes Dev.(基因发育),15:188-200(2001);Hammond等,Nat.Rev.Genet.(自然遗传学综述),2:110-119(2001))。更近期,发现将合成的21个核苷酸的dsRNA双链体引入哺乳动物细胞可以有效沉默基因表达。
尽管精确机制尚不清楚,但是RNAi提供潜在的新方法,以下调或沉默目的基因的转录和翻译。例如,需要调节(例如,减小)某些基因的表达,从而治疗肿瘤性疾病诸如癌症。还需要沉默与肝疾病和功能障碍诸如肝炎有关的基因的表达。还需要减小某些基因的表达,从而治疗动脉粥样硬化及其表现,例如,高胆固醇血症,心肌梗塞,和血栓形成。
为了使RNAi在治疗上有效,需要安全有效的核酸递送系统。病毒载体是相对有效的基因递送系统,但是受到多种局限,诸如回复突变至野生型的可能性以及免疫应答问题。结果,非病毒递送系统受到越来越多的关注(Worgall等,Human Gene Therapy,8:37(1997);Peeters等,Human GeneTherapy(人类基因治疗),7:1693(1996);Yei等,Gene Therapy (基因治疗),1:192(1994);Hope等,Molecular Membrane Biology(分子膜生物学),15:1(1998))。此外,病毒系统从循环中迅速清除,从而将转染限制到“首过(first-pass)”器官诸如肺、肝和脾。另外,这些系...
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